Vaccini, facciamo chiarezza. Trenta domande al virologo Fabrizio Pregliasco

Partiamo dall’inizio: può spiegare le differenze tra i vaccini disponibili in Italia e fare un punto della situazione?
Pfizer e Moderna da un lato, Astrazeneca e J&J dall’altro, sono due modelli di vaccini più che moderni ma con due approcci distinti. Tutti sfruttano la tecnologia del mRNA, utile a inserire un segmento genomico nelle cellule del soggetto che lo riceve. Il segmento viene collocato all’interno del meccanismo replicativo delle cellule che producono la proteina Spike. Questa proteina gira nell’organismo, viene in qualche modo individuata e viene sviluppata la risposta anticorpale effettiva. Si tratta quindi di un meccanismo differente dai vaccini “tradizionali”, la cui tecnologia era già in pancia da anni, soprattutto in ambito oncologico, però mancava l’industrializzazione. Esistono poi vaccini per Covid-19, ad esempio quello indiano o cinese, che utilizzano un sistema più convenzionale: prendono il Coronavirus, lo spezzettano e somministrano lo Spike prodotto attraverso una coltivazione virale. In sintesi, con i quattro vaccini disponibili in Italia si stimola un meccanismo di “auto-produzione” da parte del nostro organismo attraverso messaggeri diversi: a RNA con Pfizer e Moderna, a vettore virale con AstraZeneca e Johnson&Johnson. I primi sono più innovativi perché sono riusciti attraverso il polietilenglicole, una sostanza protettiva, a tenere insieme la molecola dell’RNA messaggero, che è molto delicata. I vari vaccini in termini di efficacia e di sicurezza sono simili. Io temo che la tecnologia a RNA abbia qualche superiorità oggettiva, e forse nel futuro prenderà piede soprattutto questa o altre. Qui si apre il problema dei costi e delle difficoltà di approvvigionamento perché le materie prime sono molto particolari e ci sono pochissime aziende capaci di produrre i principi. Ecco perché la questione della sospensione dei brevetti è relativa: ha un obiettivo sicuramente valido, che è quello di mettere a disposizione di tutti i vaccini, però se dai la ricetta della torta della nonna non è che tutti riescano a fare la torta della nonna, no?

Tuttavia, l’inoculazione dei vaccini Astrazeneca e J&J ha fatto emergere delle problematicità. Sono stati segnalati per esempio casi di eventi trombotici.
L’EMA e tutte le agenzie del farmaco hanno dato risposte tranquillizzanti alla popolazione. Gli ultimi accadimenti hanno fatto spostare a più di 60 anni l’uso del vaccino Astrazeneca, più che altro per rassicurare i soggetti che vogliono vaccinarsi.

Uno studio tedesco, però, ha di recente analizzato questi eventi avversi spiegando il meccanismo che li innesca. Dobbiamo pensare che ci possa essere una possibilità in cui il nucleo viene intaccato scatenando eventi rari?
È stato identificato un meccanismo legato all’effetto del vaccino, non alla modifica della sequenza genetica. I ricercatori tedeschi hanno avanzato un’ipotesi, escludendo il cambiamento della sequenza nucleotidica umana. Si tratta di uno studio interessante, che non cambia la percentuale rischio-beneficio assolutamente favorevole all’utilizzo del vaccino.

Se i vaccini hanno avuto una fase di test di un anno soltanto, quanto possiamo stare tranquilli? La scienza ha fatto un passo enorme ma un anno è davvero poco.
L’obiettivo di 40mila volontari nelle fasi pre-registrative è assolutamente simile, se va a vedere, negli aspetti regolatori di altri farmaci e di altri vaccini. La differenza che ha reso veloce la registrazione è stata innanzitutto la “Rolling Review”, cioè un meccanismo di facilitazione dell’arrivo. Per gli altri studi – non ho partecipato direttamente a quello sul Covid, ma ad altri vaccini sì – il rituale previsto normalmente comprende tutti gli studi di fase uno, due e tre. Si arriva così con il “compito in classe” finito, lo si presenta all’EMA o alla FDA, e queste ti fanno le pulci “ma nello studio di fase uno forse era meglio che… avessi fatto altro”. Invece con i test per il Covid si è proceduto a step: è stata presentata la fase uno e sono state accordate delle variazioni e degli approfondimenti. Si è quindi arrivati più velocemente alla fase due e alla fase tre. L’altro fattore legato alla velocizzazione del processo riguarda i volontari. Negli studi a cui ho partecipato ci sono voluti due, tre anni per reclutarli. Qui invece c’è stata un’esplosione di desiderio, di studi multicentrici in tutto il mondo, con un conseguente ampliamento della base della registrazione per valutare gli eventi avversi. In più, con miliardi di dosi, abbiamo anche velocizzato il monitoraggio di fase quattro, perché miliardi di dosi per un farmaco nuovo… non so se ho reso l’idea.

Quindi la differenza sostanziale rispetto ad altri vaccini come quello per la TBC o per le malattie esantematiche riguardano le nuove tecnologie e l’ampliamento del bacino degli utenti sui quali sono state testate?
La velocità di arrivo alla dimensione campionaria necessaria per poter avere una prima valutazione degli eventi avversi. Quarantamila volontari reclutati nella fase tre è quello che abbiamo fatto per il vaccino influenzale per esempio. Con il Covid invece si è velocizzato il raggiungimento di questo valore.

Tornando ai casi registrati di trombosi seguiti all’inoculazione di AstraZeneca e Johnson&Johnson, perché questi vaccini sono stati sconsigliati alle donne di età inferiore ai 60 anni?
È stata una scelta più politica che scientifica. In questa fase c’è stata un’enorme attenzione mediatica e si è potuto dare una notevole trasparenza. Si è andati a vedere la casistica di 240 casi segnalati, riguardanti quasi tutte donne, quasi tutte sotto i quarantotto anni. Ci si è basati però sull’osservazione di pochi casi, mancando tra l’altro una conoscenza del meccanismo trombotico. Su questo ci sono alcuni studi che dimostrano come queste trombosi avvengono per una dinamica diversa da quella delle trombosi normali: si producono auto-anticorpi contro le piastrine che scatenano poi il meccanismo paradossale della trombosi, a tamponamento di una carenza acuta di piastrine.

Per i vaccini AstraZeneca e Johnson&Johnson si è parlato molto di donne ed età. Per un maschio, giovane, con una fibrillazione atriale, questi due vaccini sconsigliati o preferibili?
No. Allora, anche per una donna, a mio avviso, con un suo consenso informativo, il vaccino è in questo momento utilizzabile. L’uso preferenziale è una scelta strategica per dire “se hai tanti altri vaccini, fallo ai sessantenni, se non ce l’hai fallo anche agli altri”. L’elemento importante da dire, come accennavo prima, è il meccanismo di danno che porta a queste trombosi: è diverso da quello delle trombosi usuali, che sono tante, si tratta di meccanismi diversi e indipendenti.

Sono poche le donne incinte o in fase di allattamento che si sono sottoposte ai test. Non ci sono problemi per queste categorie di persone?
No, la Società Italiana di Ostetricia suggerisce la vaccinazione.

Passando invece a Pfizer e Moderna: anche questi vaccini sono sicuri?
Non abbiamo contezza degli eventi avversi a lungo termine, che sono poi quelle perplessità che i detrattori mettono in evidenza. Eventi avversi possono esserci per tutti i farmaci e per tutti i vaccini: con una dimensione campionaria di 40/50mila casi otteniamo una risposta su eventi avversi di circa uno a 40mila. Ma un evento avverso, uno a un milione, non è detto di riuscire a trovarlo, in termini probabilistici. Quindi la possibilità c’è, tanto che si dice “fase quattro” per ogni farmaco durante tutto l’utilizzo, un periodo di consolidamento dell’evidenza degli eventi avversi. Gli effetti a lungo termine li conosceremo fra dieci, quindici anni. Altra cosa invece sono eventi rari, quelli cioè con una probabilità bassissima come la trombosi, che ha una probabilità inferiore a uno su 40mila.

Abbiamo oggi una conoscenza tale del DNA da inoculare vaccini basati sulla tecnologia RmNA in completa sicurezza senza modificare il nucleo?
Sì, perché non si modifica il genoma, e questo vale per entrambe le tipologie di vaccino: il DNA veicolato dal vettore adenovirus o l’RNA messaggero fluiscono nei cosiddetti ribosomi, che sono gli organelli della parte di cellula deputati alla produzione delle proteine, in questo caso la proteina Spike.

Però diamo una sollecitazione…
La sequenza genomica viene inserita in questo meccanismo che la mastica producendo la proteina che viene sfruttata. Quindi non è un inserimento nel nucleo, cosa che qualcuno ha detto, e quindi di un’alterazione genetica di alcune nostre cellule.

Normalmente sollecitiamo il nostro DNA?
Questo che è importante che sia spiegato: inseriamo del DNA spurio all’interno delle cellule, ma questo DNA non va a inserirsi nel nostro patrimonio genetico che è conservato molto gelosamente nel nucleo. Le cellule del nostro organismo hanno un nucleo che è una specie di cassaforte che fa uscire in modo mediato le sequenze genomiche quando servono alla cellula, andando in questi ribosomi che sono organuli dispersi nel liquido della cellula.

Rispetto alle varianti fino a oggi conosciute, i quattro vaccini di cui disponiamo in Italia sono tutti ugualmente efficaci o ci sono alcuni più affidabili?
Siamo lì. Secondo gli studi c’è una certa perdita per entrambe le tipologie di un 10/20 percento. Però a oggi possiamo dire che la copertura c’è. È un fatto naturale: le varianti sono qualcosa che conosciamo, in alcuni casi diventano importanti, molto importanti, e fuggono al sistema immunitario del tutto, un po’ come succede con l’influenza. Anche il virus del morbillo si modifica, però non in quelle parti così essenziali per la risposta immunitaria. Dobbiamo quindi vedere cosa emergerà di nuovo nel futuro, in funzione anche dell’effetto della vaccinazione, perché il virus non capirà, ma si ritroverà in una situazione dove non riuscirà a trovare più soggetti suscettibili così si arrabbierà, ma in realtà non è che si arrabbia…

Farà di tutto per sopravvivere insomma…
Emergeranno nuove varianti, come il disperato ultimo tentativo. Ma lo farà in termini di casualità.

Sembra che gli effetti collaterali, quali febbre e dolori muscolari, del vaccino Astrazeneca, siano superiori a quelli registrati da chi si è sottoposto al vaccino Pfizer.  C’è una ragione particolare?
Sicuramente vi è il fatto che nel caso di Pfizer manteniamo solo come antigene l’RNA, al limite è il polietilenglicole che crea più problemi di allergia o di reazione avversa. Nel caso invece di Astrazeneca viene inoculato anche un adenovirus, seppur non replicante, quindi tutta un’altra serie di antigeni. In pratica il vaccinato con AstraZeneca o Johnson&Johnson o Sputnik si ritrova anticorpi per alcuni adenovirus, in particolare lo Sputnik, addirittura dello scimpanzè, cosa che crea una risposta immunitaria diciamo più allargata.

Per quanto tempo una persona che ha contratto il Covid può considerarsi immunizzata?
Non tanto. Questo è il problema: non lo sappiamo con certezza perché l’esperienza di altri coronavirus ci dicono che mentre altre patologie, vedi il morbillo, ce le facciamo una volta sola nella vita, nel caso del Covid vediamo soggetti guariti che si re-infettano già dopo sei mesi. Si tratta di una piccola percentuale, che però fa pensare che anche l’infezione naturale non abbia una durata particolarmente lunga, e quindi suggeriamo comunque la vaccinazione per rinforzare le difese immunitarie. La questione della dimensione e del numero degli anticorpi prodotti è relativa: mentre per altri vaccini abbiamo test quantitativi standardizzati, nel caso del Covid c’è grande difficoltà a capire se è più protetta una persona che ha mille anticorpi, o meno protetta una che ha cento. In realtà non abbiamo ancora una contezza complessiva di quali sono i parametri, perché gioca anche un’immunità cellulare che non è misurata attraverso gli anticorpi famosi, che sono solo una parte della risposta immunitaria.

Quanta probabilità ha di contagiare una persona vaccinata?
È possibile. Nella casistica italiana è di 1.4 per cento. Anche gli obiettivi di registrazione sono stati fatti considerando che i vaccini difendono dalle forme gravi e dalla mortalità. Quindi la possibilità di contrarre un’infezione è stata considerata come elemento legato all’inefficacia statistica, nel 10 per cento su Pfizer, e nel 15/20 per cento su AstraZeneca. Si tratta appunto di valori che prevedono una percentuale di persone che non sono completamente protette: qualcuno è protetto, qualcuno è meno protetto e si infetta però non si ammala gravemente, altri – molto pochi – si ammalano in maniera grave, ma in termini percentuali con probabilità via via decrescente.

Seguendo questa logica, fintanto che il nucleo all’interno del quale ci muoviamo non è completamente vaccinato non possiamo abbassare la guardia.
Bisogna continuare a usare le mascherine anche all’aperto perché in questo momento abbiamo statisticamente circa 300mila soggetti positivi, che sono minimo la metà di quelle vere, perché un po’ di gente sfugge, non si fa diagnosticare, non lo sa… In questo momento in Italia abbiamo ancora una massa mal contata di almeno mezzo milione di italiani contagiosi per gli altri. La sfortuna di trovare un soggetto contagiato e un soggetto non protetto è ancora alta, quindi bisogna andare avanti.

Parla di mascherine anche all’aperto?
Sì, anche all’aperto. Poi sarà un aspetto di tollerabilità del rischio. Ad un certo punto sarà una decisione più politica sulla probabilità stimata di avere la malattia, e quando ci saranno pochi casi si dirà “liberi tutti”. Però qualcuno si infetterà.

Veniamo a delle cose molto pratiche come il contatto, o la permanenza del virus sugli oggetti. Come ci dobbiamo comportare con la spesa per esempio?
All’inizio si è detto: “Occhio a tutto”. Oggi si stima che l’85 per cento dei contagi avvenga per contatto diretto e il 15 per cento per via indiretta perché la sopravvivenza all’ambiente di una carica virale sufficiente non è così prolungata. All’inizio si diceva “andiamo al supermercato con i guanti”, ma la gestione degli stessi guanti è più un problema del non lavarsi le mani, e alla fine si è detto: “I guanti li usiamo in ospedale” dove la quantità di esposizione per via indiretta è superiore rispetto a un supermercato. Il virus, nel momento in cui esce dall’organismo, comincia un processo naturale di degradazione, quindi è un fatto probabilistico, dipende dalla concentrazione.

Quindi se andiamo al supermercato, compriamo un pacco di biscotti che poco prima è stato toccato da una persona contagiata. Una volta a casa mangiamo un biscotto senza lavarci le mani. Corriamo dei rischi?
La migliore gestione è quella dell’igiene generale. Ci devono poi essere una serie concomitanti di situazioni a bassissima probabilità. La prima: una carica virale sufficiente. La seconda: il tempo intercorso tra il contatto e le goccioline respiratorie. Infine: l’igiene delle mani. Perché non è come una ferita o una cute lesa per l’Epatite B o l’HIV dove c’è il contatto diretto. La mano è la via principale intermedia, un meccanismo di trasporto.

Dall’estate scorsa non c’è più l’obbligo per le compagnie aeree di distanziamento tra i passeggeri…
È un fatto politico innanzitutto.

Ed economico…
Economico sì, ma anche con una oggettiva caratteristica dei sistemi di ventilazione per cui l’aria pressurizzata deve essere filtrata a prescindere dal Coronavirus. La questione dei voli era stata oggetto di studio anche per altri virus: in genere se c’è un infetto questo riesce a “colpire” due file avanti e due file indietro, non di più. Anche qui, come sempre, gioca la probabilità del fatto di dire “voliamo o non voliamo?”. Per evitare il rischio non voli, o minimizzi il rischio volando e mettendoti magari le FFP2. Volare uno vicino all’altro è un elemento di ulteriore rischio, ma non cambia la sostanza.

Cosa dobbiamo fare quindi per ottenere una sicurezza al 100%? Indossare una FFP3?
Sì, ma anche qui manca il dato probabilistico. La FFP3 si può spostare, magari prendiamo uno snack… non c’è mai lo zero. Si aumenta la probabilità di protezione al novantotto per cento circa.

Qual è invece la possibilità di trasmettere il virus ai bambini, agli animali e dai bambini e dagli animali?
Gli animali non sono ospiti in quanto il virus non riesce a moltiplicarsi in modo macroscopico per avere una concentrazione virale sufficiente. Quindi gli animali possono infettarsi dai loro padroni, ma non hanno nessun effetto. I bambini invece possono infettarsi, e le nuove varianti possono, in qualche modo, coinvolgerli.

Perché non vacciniamo i bambini?
Li vaccineremo, in questo momento non c’erano abbastanza vaccini. Speriamo che i genitori abbiano voglia di vaccinare i loro figli perché arriveremo a vaccinare i più giovani quando la malattia sarà meno presente e allora chi sarà un po’ ostico sulle vaccinazioni dirà “ma chi se ne frega”. In realtà sarà importante.

La maggior parte dei vaccini vengono inoculati in età molto giovane…
Li riceviamo così presto proprio perché il rischio di malattie è praticamente nullo sin da subito.

Ricapitolando: si sente di consigliare tutti e quattro i vaccini a tutti, indifferentemente?
Dipende dalla disponibilità. In questo momento in cui dobbiamo abbassare la massa di positivi, l’interesse di sanità pubblica nel rapporto rischio-beneficio ci porta a dire che dobbiamo vaccinare velocemente, più velocemente, tutte le persone, in particolare concentrandoci sulle persone a più a rischio.

I vaccini si equivalgono come percentuale di copertura dall’infezione?
Pfizer ha un 10/15 per cento in più sull’obiettivo di evitare l’infezione. Invece sull’evitare la malattia grave, tutti i vaccini sono vicini al cento per cento.

La strategia di allungare il tempo tra la prima e la seconda dose è rischioso?
No, lo schema iniziale era voluto per una registrazione rapida a fronte di una carenza di vaccini. L’esperienza maturata con altre vaccinazioni ha dimostrato che una certa tolleranza rispetto alla somministrazione non dà problemi. Addirittura, uno studio recente dice che a 90 giorni il vaccino Pfizer fa anche meglio. È chiaro che non si può aspettare un anno o due. Tutto questo è stato fatto nell’ottica di proteggere rapidamente più persone, perché in questo momento se sgonfiamo la quota dei positivi in Italia, otteniamo un bel risultato nel breve termine e poi probabilmente rifaremo anche dei richiami magari ai soggetti più fragili per mantenere e garantire la protezione.

A differenza di altri paesi nel mondo come la Cina, l’Europa e i Paesi occidentali hanno utilizzato la strategia del vaccino per sconfiggere il virus. Perché?
Se fossimo riusciti a essere più “brutali” nel tracciamento avremmo ottenuto risultati anche senza la vaccinazione. Sistemi meno democratici hanno ottenuto, in questa fase di sanità pubblica, quello che noi non siamo riusciti a fare. Sono stati più efficienti. Non ci siamo riusciti con il lockdown né con il tracciamento a bloccare la malattia, la nostra imprecisione e la non-brutalità che abbiamo adottato ci ha impedito di controllarla.

 

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